¿Desde cero y en poco tiempo? Cómo Rusia creó la primera vacuna contra el COVID-19.
Denís Logunov es miembro de la Academia Rusa de Ciencias y lidera el grupo de desarrolladores de la primera vacuna rusa contra el COVID-19, que ya se ha inyectado a sí mismo. Sputnik ha hablado con el vicedirector del Centro Gamaleya para saber cómo logró ser el primero en el mundo en producir una vacuna y por qué está seguro de su eficacia.
— Usted entregó los resultados de los ensayos clínicos al Ministerio de Salud ruso el 9 de agosto. Sin embargo, no se han publicado todavía. ¿Puede decirnos cuáles son los principales hallazgos de estos estudios?
— Realizamos un conjunto completo de estudios preclínicos sobre la seguridad y eficacia de la vacuna, seguido de dos estudios clínicos en los que se estudiaron los indicadores de seguridad e inmunogenicidad —la capacidad de proporcionar una respuesta inmune— con la participación de voluntarios sanos. La vacuna mostró un buen perfil de seguridad y alta inmunogenicidad, basado en estos estudios. Si tomamos los indicadores y las cifras específicas que se lograron, el título geométrico medio de los anticuerpos en los voluntarios alcanzó casi 1 en 15.000. Y la seroconversión se observó en el 100% de los voluntarios. La seroconversión significa que una persona tiene un nivel de anticuerpos que es más de cuatro veces mayor que el inicial.
También se evaluaron los parámetros de la inmunidad humoral por la reacción de neutralización del virus, es decir, la inactivación directa del virus por los anticuerpos. Se encontró que todos los voluntarios inmunizados con nuestra vacuna tenían anticuerpos neutralizantes virales tras el uso de las formas seca y líquida de la vacuna. También se analizaron varios indicadores de la respuesta inmunológica celular, en particular los linfocitos citotóxicos, un parámetro muy importante de la inmunidad antiviral. Estos linfocitos, que eliminan las células infectadas del cuerpo, fueron hallados en todos los voluntarios vacunados. Así que obtuvimos muy buenos resultados en cuanto a la inmunogenicidad.
En lo referente a la seguridad, las reacciones deseadas que se esperaban, como fiebre y dolor en el lugar de la inyección, no se observaron en todos los voluntarios. Pero estas cifras específicas se publicarán pronto.
— ¿Puede decirnos cuántas personas participaron en las pruebas en la primera y segunda fase?
— 38 personas participaron en la primera y 38, en la segunda fase, 76 en total. Dos protocolos se diferenciaban en que la vacuna era la misma pero en dos formas distintas. La primera fue seca, la segunda, congelada. Y por eso había 76 personas.
— Y por edad, ¿cuál era de la variedad de participantes?
— Las edades de los voluntarios en la primera y segunda fase oscilaron entre los 18 y los 60 años.
— La prensa internacional repite a menudo la afirmación de que se tarda al menos un año y medio en crear una vacuna segura y fiable. ¿Podría explicar cómo los científicos del Centro Gamaleya se las arreglaron para crear una vacuna en un período tan corto de tiempo, literalmente 5-6 meses?
— Sería un error decir que logramos crear la vacuna desde cero en un corto período de tiempo. Desde el momento en que desarrollamos la tecnología del vector adenoviral hasta su puesta en práctica, han pasado cuatro décadas. Durante estos 40 años se creó la plataforma tecnológica, que fue probada en decenas de miles de personas, tanto a base del vector del quinto serotipo como del 26.
En total, desde 2015 las vacunas basadas en vectores adenovirales producidas en el Centro Gamaleya se usaron para inocular a más de 3.000 personas. Por lo tanto, no fueron cinco meses de trabajo, de ninguna manera. Fue el trabajo de varias décadas.
Las vacunas basadas en vectores adenovirales no solo se crean en Rusia. China, CanSino y Johnson & Johnson también trabajan con vectores adenovirales. Se trata principalmente del desarrollo de vacunas contra el ébola. Estas plataformas son conocidas y bien estudiadas en los ensayos clínicos.
Además, la seguridad de las plataformas basadas en vectores adenovirales puede ser confirmada por el hecho de que todos sufrimos de adenovirus y nadie desarrolla enfermedades como consecuencia. En EEUU han realizado una gran labor para inmunizar a la gente con adenovirus de los serotipos 4 y 7. Por ejemplo, han inmunizado a todos los nuevos reclutas del Ejército contra adenovirus. Un gran estudio retrospectivo de correlación de más de 100.000 personas vacunadas no mostró ninguna anomalía.
Además, convivimos con los adenovirus durante millones de años, sin ninguna asociación con patologías después de infecciones. Nosotros ni siquiera estamos trabajando con adenovirus vivos, sino con vectores de adenovirus, que son virus sin ciertas partes de los genomas que no son capaces de reproducirse en células humanas. Resulta que convivir con los adenovirus no es peligroso, mientras que convivir con vectores que no son capaces de reproducirse es completamente seguro.
Estas plataformas preparadas basadas en vectores adenovirales permiten crear rápidamente nuevos productos. Se puede clonar rápidamente un gen interesante, en este caso el que codifica la proteína S, la espina que forma la corona del coronavirus SARS-CoV-2. Se necesita introducir esa espina en el organismo para que se forme una respuesta inmunológica.
La síntesis del gen y su clonación en un vector es la parte más rápida del trabajo. Y todo lo que he explicado antes sobre el estudio de los propios adenovirus, sobre obtener vectores de adenovirus y sobre crear una plataforma tecnológica ha llevado décadas. Así que no se puede decir que haya ido todo rápido. Empezamos a ir rápido cuando tuvimos en nuestras manos la plataforma tecnológica.
— Otras vacunas usan el adenovirus 26 o el quinto. Y la vacuna rusa utiliza ambos. ¿Puede explicar con más detalle por qué?
— Si miran el calendario nacional de vacunación verán que muchas vacunas se inyectan varias veces. ¿Para qué? Para formar no solo una alta respuesta inmunológica, sino también una respuesta prolongada para alcanzar una memoria inmunológica fiable. Si no tenemos en cuenta la economía, la estrategia de usar dos o más vacunas siempre es mejor.
Y la vacunación con diferentes vectores es necesaria por una simple razón: la respuesta inmune después de la primera inyección del medicamento se formará también en el vector, y si se introduce el mismo vector para la segunda inmunización, la inmunidad antivectorial ya formada reducirá la efectividad de la vacunación. En primer lugar, nos ocupamos de la eficiencia y duración de la respuesta inmunológica.
— Su vacuna ha sido registrada temporalmente. ¿Qué significa eso?
— ¿Para qué existe el registro temporal? ¿Para qué se inventó este mecanismo? No queremos proteger a los voluntarios sanos por los próximos 1,5 años. Podemos reclutar 40.000, 50.000 voluntarios sanos que no caigan en grupos de riesgo. Es decir, los que tienen muchas probabilidades de enfermarse de forma leve o de no enfermarse en absoluto. Si el objetivo es protegerlos, entonces la crítica de que la vacuna debe ser estudiada durante mucho tiempo está justificada.
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Si trabajamos con la población general, que incluye los grupos de riesgo, es decir, las personas que acabarán con secuelas o que morirán como resultado de una infección, entonces necesitamos un mecanismo que permita, bajo condiciones y restricciones muy duras, poner en circulación la vacuna en un plazo razonable.
Las restricciones significan que cada frasco está codificado con un código QR y que habrá una aplicación para registrar estrictamente el uso de la vacuna en todos los hospitales y todos los síntomas indeseables en los voluntarios. Cada voluntario que se vacune podrá hacer un informe sobre su bienestar en la aplicación.
También me gustaría subrayar que no se trata de una cuestión de vacunación masiva forzada; la decisión de vacunarse la debe tomar uno mismo.
— ¿Cuántas personas participarán en la tercera fase de las pruebas?
— Las cifras finales se están acordando, pero puedo decir que la investigación incluirá a unas 30.000 o 40.000 personas. La versión final y definitiva del protocolo aún no ha sido aprobada. Una de las opciones de trabajo implica que 2.000 personas participen en ensayos clínicos para evaluar los parámetros de inmunogenicidad, y 28.000 voluntarios participan en un estudio de vigilancia para evaluar la eficacia epidemiológica. Actualmente estamos ultimando el protocolo para asegurarnos de que cumple con todas las normas, incluidas las internacionales.
— ¿En qué se diferencian las distintas fases de los ensayos clínicos?
— La ley rusa no especifica los conceptos de fase 1, 2 y 3. Se trata de una definición condicional que se utiliza en la reglamentación internacional. En la primera fase se evalúa la seguridad, y rara vez es lo único que se estudia. Puede involucrar a unas 8, 10, 15, a veces 20 personas.
En las condiciones en que se estudian las vacunas, es una idea bastante estúpida estudiar a los voluntarios solo por seguridad, y no tomar sangre y ver inmediatamente la inmunogenicidad. Por lo tanto, muy a menudo en el caso de las vacunas la clásica primera fase se realiza conjuntamente con la fase 2, que evalúa no solo la seguridad, sino también la eficiencia.
En la tercera fase se evalúa la eficacia epidemiológica de las vacunas. Debes evaluar lo protegido que está el grupo vacunado en comparación con el que no lo está. Me gustaría añadir que los ensayos clínicos no pueden iniciarse sin completar con éxito el programa obligatorio de investigación preclínica. Se trata de estudios extensos sobre la seguridad e inmunogenicidad en los animales, sin los cuales no se puede pasar a los humanos.
Y todos los parámetros son necesariamente estudiados en un gran número de especies: roedores, liebres, monos. Todo eso, de hecho, lo hicimos antes de proceder con los ensayos clínicos. Al mismo tiempo, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos afirma que la tecnología de la plataforma puede cumplir un procedimiento especial acortado de ensayos preclínicos.
Aunque nuestra plataforma está bien estudiada, hemos completado con éxito un conjunto completo de pruebas preclínicas en dos tipos de primates, en liebres, en ratones, ratas, conejillos de indias y hámsteres. En este caso, no seguimos el camino de la FDA. No sé si Johnson & Johnson, Moderna y AstraZeneca fueron por este camino.
— ¿Por qué la tercera fase de la investigación se realiza después de registrar la vacuna?
— El registro temporal es necesario para que los grupos de riesgo tengan acceso a la vacuna y así proteger a las personas de las graves consecuencias de la infección o de la muerte. Al mismo tiempo, la distribución de la vacuna entre civiles se llevará a cabo bajo estricto control y este registro temporal puede ser suspendido en cualquier momento.
El propósito de la fase 3 es realizar una evaluación a gran escala de la seguridad y la eficacia en un gran número de voluntarios mediante un estudio aleatorio controlado. Es necesario para obtener una gran cantidad de datos estadísticos sobre todos los parámetros de la prueba. Además, esta fase es necesaria para tomar una decisión sobre el registro permanente de la vacuna.
— Usted fue criticado por los representantes de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que denunciaron no haber visto resultados de ninguna investigación científica. ¿Podría aclarar si tiene alguna interacción con los representantes de la OMS?
— En principio, primero proporcionamos los resultados a los expertos del Ministerio de Salud. El objetivo era conseguir una vacuna segura y eficaz lo antes posible y luego traducir los datos al inglés y escribir trabajos científicos. Por un lado, esto no distrae a la gente de la tarea en cuestión, y por otro lado, no presiona a los expertos que analizan los datos que hemos obtenido.
Cuando publicamos algo, con eso mostramos que ya se habla de nosotros y hace falta registrarnos. Es decir, la decisión de publicar datos después de que hayan sido revisados por el Ministerio de Salud permite un examen imparcial.
Por lo tanto, ahora que hemos registrado el medicamento, en los próximos días presentaremos un artículo en inglés a una revista internacional de renombre y pasará por la evaluación de expertos. Espero que en un futuro próximo los críticos no tengan base.
— ¿Han experimentado los empleados del Centro Gamaleya alguna presión por parte de estructuras gubernamentales durante la creación de la vacuna?
— No, nuestras autoridades solo ofrecieron ayuda. Me gustaría subrayar que los desarrolladores se hallan en condiciones de existencia muy difíciles bajo un control muy estricto de todas partes al obtener un registro temporal. Así que no hay alegría desenfrenada. Tenemos que trabajar duro para producir un producto de calidad, tenemos una gran responsabilidad. Al subir el número de dosis, nuestra prioridad es no perder calidad y asegurarnos de que la gente recibe una vacuna adecuada.
Presionar y exigir hacer más y mejor es una estupidez. No funciona así, y todo el mundo lo entiende, hay ciertas capacidades de producción. Pero para hacer posible la producción de más dosis de vacuna, el presidente, el Gobierno, el Fondo Ruso de Inversión Directa y Alexandr Guíntsburg —el director de nuestro instituto— hicieron todo lo posible para encontrar financiación para ampliar y aumentar la capacidad de producción. Esto es ayuda, no es presión.
— ¿Cómo planean aumentar la capacidad de producción?
— Se espera que la producción masiva de la vacuna comience en septiembre de 2020. Para finales de 2020, se planea aumentar la producción de vacunas a 200 millones de dosis si todos los sitios de producción, incluidos los internacionales, están involucrados. Con este fin, el Fondo Ruso de Inversión Directa está financiando el lanzamiento de la producción de vacunas basándose en las capacidades de producción de sus empresas R-Pharm y Binnopharm.
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Además, el fondo es testigo de un gran interés en la vacuna en todo el mundo y tiene previsto llevar a cabo ensayos clínicos independientes de la fase 3 en varios países, entre ellos Arabia Saudí, los Emiratos Árabes Unidos, Brasil y Filipinas. También se espera iniciar la producción en masa en varios países en asociación con los gobiernos locales de la India, Brasil y Corea del Sur. También se está estudiando la capacidad de producción de vacunas en Arabia Saudí, Turquía y Cuba. Más de 20 países han expresado ya su interés en adquirir Sputnik V, entre ellos los Emiratos Árabes Unidos, Arabia Saudí, Indonesia, Filipinas, Brasil, México y la India.
— La Asociación de Organizaciones de Investigación Clínica rusa ha criticado a los científicos del Centro Gamaleya por inyectarse a sí mismos un prototipo de su propia vacuna. Afirman que de acuerdo con las normas internacionales, es una violación grave. ¿Cómo reacciona a esta crítica?
— Los científicos del centro no han cometido ninguna violación. La habrían cometido si hubieran atrapado a los voluntarios en la calle y les hubieran inyectado la vacuna sin firmar un consentimiento informado y un seguro.
El desarrollador tiene el derecho de inyectarse lo que está desarrollando, y no está regulado de ninguna manera. Lo hicimos no porque seamos héroes o queramos ser famosos, sino porque trabajamos en la zona roja, es decir, con el virus. Todo el plasma de los pacientes con coronavirus en Moscú pasaba por nuestro centro, teníamos que controlar la actividad de este plasma contra el virus vivo, es decir, nuestros empleados estaban constantemente en peligro.
Además, algunas personas no son jóvenes, algunas tienen enfermedades. En general, es simple: tenemos la oportunidad de proteger el espacio laboral, hay una vacuna que ha sido creada en una plataforma ampliamente estudiada, y cada uno de nosotros confía en la honestidad de nuestros resultados personales y en los de nuestros colegas. Tenemos muchas vacunas creadas en esta plataforma tecnológica, incluyendo vacunas registradas, y no esperábamos ninguna sorpresa. Ante todo, buscamos protegernos a nosotros mismos y a nuestro espacio laboral.
La Declaración de Helsinki tampoco lo regula en absoluto. Regula el procedimiento de los ensayos clínicos. No estábamos llevando a cabo ningún ensayo clínico en aquel momento. Es decir, todas sus afirmaciones habrían sido justificadas si hubiéramos llevado a cabo una investigación clínica, reunido a los empleados, y lo hubiéramos puesto en el expediente del ensayo clínico. Eso, por supuesto, sería una violación. Nada de eso sucedió realmente.
— Háblemos sobre las pruebas que identifican los anticuerpos más eficaces contra el coronavirus. ¿Cuál es la singularidad de esta tecnología? ¿Será patentada internacionalmente?
— La prueba se basa en el análisis de inmunoenzimas y fue desarrollada también en el Centro Gamaleya por Dmitri Schebliakov y su laboratorio. Usa como marcador la proteína S. El hecho es que la mayoría, la gran mayoría de los anticuerpos neutralizadores del virus, es decir, los anticuerpos que son directamente capaces de inactivar el virus, tienen vínculo directo con esta. Y usando esta prueba, se puede determinar con una alta probabilidad que el suero de la sangre tiene una reacción neutralizadora sin experimentar con un virus vivo.
— ¿Cuál es la proporción entre los niveles de anticuerpos de los que recibieron la vacuna y los que se enfermaron de coronavirus, y qué significa esta proporción?
— Ahora, todos están comparando estos niveles. Hay una diferencia bastante significativa a favor de los voluntarios vacunados porque no hay intoxicación del organismo durante la inmunización. No hay ninguna enfermedad grave, por lo que no es sorprendente que el nivel de anticuerpos sea mayor en las personas vacunadas que en las enfermas. Ya sabemos que muchas personas que han estado enfermas tienen anticuerpos, pero luego dichos anticuerpos no permanecen durante largo tiempo en su organismo. Y la vacunación es mucho más fiable.
— Las personas que ya padecieron de coronavirus, ¿pueden ser inoculadas? ¿Hay posibles efectos secundarios indeseables?
— No hay absolutamente ningún problema para mí en este sentido. Nos vacunamos de la gripe todos los años, y nadie pregunta si hay algún problema con eso. Las preguntas surgen en conexión con el efecto ADE (refuerzo de la infección dependiente de anticuerpos, un fenómeno en el que la unión del virus con anticuerpos no totalmente neutralizantes hace que penetren en las células inmunológicas). Actualmente se habla mucho de este fenómeno, pero, de hecho, en el caso de los coronavirus SARS y SARS-CoV-2 una vacuna vectorial no produce este refuerzo.
Las vacunas contra el dengue y otras fiebres tienen este problema, pero no se ha demostrado que esté presente en las de los coronavirus.
— ¿Cómo valora usted las críticas en torno a que el título de anticuerpos de su vacuna es muy bajo?
— Es un malentendido de la terminología o una sustitución de conceptos. Tenemos títulos enormes. Casi 1 de cada 15.000. Los medios que lo reportan han mezclado el título de neutralización viral con el título de anticuerpos. ¿Qué puedo decir si la gente no puede ver 1 en 15.000 y escribe 1 en 50? Si escribieran que 1 de 15.000 no es suficiente, podría discutir con ellos. Así que, como no es más que falsificación y distorsión de la información, ¿qué hay que comentar?
— ¿Hay diferencias metodológicas en cómo se realizan los ensayos clínicos de fase 3 entre países que a nivel internacional se hayan pasado por alto al hablar de la vacuna rusa?
— Haremos todo en concordancia con la ley rusa. No me preocupa que alguien comente algo. Siempre habrá alguien que lo haga. Ningún experto que viva en Rusia aceptará los resultados si se obtienen violando la ley. Además, si hay desviaciones mínimas del protocolo, se documentan e identifican por los expertos. El estudio puede considerarse no válido y bloquearse. En consecuencia, los desarrolladores pueden ser considerados responsables, dependiendo de la escala de estas violaciones. Trabajamos en el ámbito jurídico e investigamos respetando la ley de la Federación de Rusia. Si a alguien no le gustan las leyes de Rusia, bueno, es su problema.
— La prensa menciona la ley internacional, y me gustaría entender cómo actúan en los países que desarrollan otras vacunas. ¿Trabajan de acuerdo con las normas y leyes de sus propios países, o de acuerdo con la normativa internacional?
— En realidad, todos los estándares mundiales están más o menos armonizados. Es evidente que muchos países protegen su mercado, sus fabricantes, y existen condiciones para el registro de medicamentos extranjeros en su territorio. En este caso, Rusia no va por un camino especial. Seguimos la Declaración de Helsinki.
En general la discusión es en torno al decreto gubernamental [ruso] número 441, que permite el registro rápido bajo condiciones urgentes. Antes ya he comentado por qué se permite el registro y en qué condiciones. Y todas las críticas se reducen a este punto y al decreto.
Yo creo que es una muy buena resolución. De hecho, no desata las manos a los fabricantes, sino que se las ata y los controla. Pero al mismo tiempo les da un grado de libertad. Así que no veo ningún problema.
— En la creación de la vacuna rusa, ¿trabajaron solo científicos rusos, o participaron algunos colegas extranjeros?
— No, esta vacuna en particular fue desarrollada solo por el Centro Gamaleya, y no colaboramos con ningún colega extranjero. Pero la tecnología en sí misma es una enorme capa de conocimiento y experiencia científica. Naturalmente, mucha gente trabaja con este tipo de vacunas en el mundo, hay muchas publicaciones y las conocemos. Por supuesto, hemos utilizado todos los resultados científicos disponibles públicamente en este campo. Pero en el desarrollo de la vacuna solo han participado científicos rusos.
